Předchůdcem dnešního zámku byla tvrz založená na počátku 14. století Jetřichem z Peruce. Vlastnictví zámecké tvrzy zůstávalo v rukou jejích potomků až do konce 15. století. Následně si ji postupně pronajímali různí šlechtické rody: v 16. století ji vlastnili Pětipeští z Krásného Dvora, později Krájku a pak Lobkovicové. Bedřích z Lobkovic, který byl dědičem, v průběhu svého života majetky rozšiřoval, avšak zemřel roku 1594 při vojenském tažení v Bratislavě.

Nějaký čas před rokem 1597 byla stará středověká tvrz přestavěna na renesanční zámek. V daném roce jej koupil Hanuš Hruška z Března, který během několika let majetky značně rozšířil. Po jeho smrti v roce 1610, kterou způsobil převrhnutý vůz (Hanuš se vracíval z Postoloprt), jeho synové statky prodali. V polovině 17. století se majitelem stal Jan Jetřich z Ledeburu, kterému jako součást koupě připadly také okolní obce.

Potomci Ledeburů nechali starý, postupně chátrajícího zámku povrchní obnovu. Projekt barokní přestavby vypracoval Antonio della Porta, stavitelem byl Pietro Paolo Columbani. Práce probíhaly ve dvou fázích – první byla dokončena roku 1724, druhá pokračovala v letech 1760 až 1770, kdy došlo k rokokové úpravě celé stavby. Rod Ledeburů zámek vlastnil až do roku 1798, kdy jej Kašpar z Ledeburu prodal knížeti Josefu Kinskému. Roku 1814 jej od Kinských odkoupil hrabě František Antonín I. Thun-Hohenstein, jehož rod si jej ponechal až do roku 1945.

Zámek se proslavil svými návštěvníky. V 19. století jej opakovaně navštěvoval historik František Palacký, který zde trávil čas se svým přítelem Františkem Danešem. Zde též část své dětství prožil spisovatel Svatopluk Čech, jehož pamětní místnost byla roku 1965 otevřena v tzv. modrém salónku zámku.

Během druhé světové války byl zámek využíván jako depozitář lipskou Univerzitní knihovnou; jejích sbírky byly z Německa do zámku převezeny, poté v roce 1954 vyvezeny zpět. Po válce bylo severní křídlo přeměněno na skladiště kulturního majetku – nejprve sloužilo jako úschovna lovecké sbírky, později byly v něm uloženy pravěké sbírky Národního muzea. Jižní křídlo pak v letech 1947 až 1952 obýval a tvořil zde malíř Emil Filla. Po jeho smrti byla v zámku zřízena pamětní síň s jeho malbami.

Od roku 1989 se zámek stal majetkem obce Peruc, ale vzhledem k nedostatku finančních prostředků na údržbu jej obec v roce 2007 prodala. Následující majitelé jej nezachránili – budovy chátraly a odhady na opravu dosáhly v té době až 130 milionů korun. Roku 2015 zámek odkoupila Dominika Matušová z Jičína, která s architektem Pavlem Ondráčkem plánovala projekt oživení areálu pohádkovými prvky. Projekt se nepodařilo uskutečnit kvůli neschopnosti získat přilehlé pozemky s parkem. V půli roku 2016 majitelka zámek uzavřela. Zámek zůstává kulturní památkou chráněnou od roku 1964, stejně jako přilehlý park a blízká novogotická Boženina studánka.