Tuchoměřice byly původně středověkou tvrzí, která se poprvé objevuje v historických pramenech roku 1436. Během následujících staletí zde sídlili příslušníci českých šlechtických rodů - Zajíců z Hazmburka, Služských z Chlumu, Vartenberků a Valdštejnů. Po husitských válkách se tu usadil Zbyněk z Hazmburka, který tvrz později odkázal Hynkovi Pihelskému z Hazmburka. Zásadní změnu přineslo roku 1520, kdy si tvrz koupil Jan Služský z Chlumu, velkým příznivcem Jednoty bratrské.

V průběhu 16. století nechala rodina Služských z Chlumu starou tvrz přestavět na renesanční zámek. Zámek si dlouho udržel tento vzhled, až jej roku 1615 prodal poslední držitel z rodu Služských, Jan Benjamin Služský, Otovi Jindřichovi z Vartenberka. Jen devět let později, roku 1624, jej Otto Jindřích věnoval Jezuitské koleji u svatého Klimenta na Starém Městě pražském.

Příchod jezuitů s sebou přinesl nové využití stavby, ale nejdřív ji postihly následky třicetileté války. Během bojů zámek postupně chátral, podobně jako přilehlý kostel svatého Víta a Linharta - jejich stěny se bortily a stavby byly zcela zničeny. Teprve v druhé polovině 17. století se jezuité rozhodli areál zcela přestavět. Svěřili práci italskému staviteli a architektovi Giovannimu Domenicu Orsimu, který vypracoval návrh raně barokní přestavby zámku a zároveň projektoval nový kostel svatého Víta. Stavba byla dokončena roku 1669, stavební práce na areálu pak pokračovaly do let 1673 až 1675. Zámek získal vzhled užitkové stavby oživené rustikálním vstupním portálem s kartuší. O jedenáct let později, roku 1680, byly v rezidenci zřízeny osm nových pokojů a postaveno schodiště - to bylo nutné zejména poté, co zde během morové epidemie v Praze našlo útočiště 75 studentů z pražské koleje.

V jezuitské rezidenci postupem času sídlili tři až čtyři členové řádu: kněz vedoucí duchovní správu, katecheta vyučující náboženství, další kněz sloužící jako nedělní kazatel a bratr-laik pověřený správou velkostatku. Rezidence měla charakter nižšího řádového domu podřízeného mateřské koleji. Při rezidenci existovala malá škola, kde se vedle katechismu vyučovaly základy čtení, psaní a počítání. Zámek se stal také místem odpočinku a zotavení pro vyšší představitele pražské jezuitské komunity.

Jezuité zůstali v Tuchoměřicích až do roku 1773, kdy byl jejich řád zrušen císařem Josefem II. Poté se zámek stal sídlem novoměstského konviktu podporovaného Studijním nadačním fondem. Od roku 1898 byl pronajat zdravotnickému zařízení pro rekonvalescenty, které zde provozovala Kongregace Milosrdných sester sv. Karla Boromejského. Od roku 1953 se zámek stal součástí nemocnice Motol a hostil zde dlouhodobě nemocné pacienty až do osmdesátých let dvacátého století. Dnes je chráněn jako kulturní památka a svědčí o složitých proměnách české společnosti od středověku až do moderní doby.